PI3K抑制剂「度维利塞」或遭FDA撤市，石药拥有中国权益

9月22日，据fiercepharma报道，在本周五将召开的咨询委员会会议上，FDA要求外部专家评估PI3K抑制剂Copiktra（度维利塞）三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的风险-收益情况是否仍然有利。

4月21日，FDA已对治疗血液肿瘤的PI3K抑制剂的安全性失去了信心，6项随机临床试验显示，4款已上市的PI3K抑制剂可能因其毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。

此次简报中，FDA再次表明了其对Secura的Copiktra安全性的担忧，以及该药物是否可能对复发或难治性CLL/SLL患者的预期寿命造成不利影响。

面对FDA审查的压力，吉利德、拜耳、Incyte和TG Therapeutics要么撤回了PI3K抑制剂的适应症，要么取消了上市申请。但Secura不想不战而降。

Secura认为，有充分的理由坚定自己的立场。其他有问题的血液肿瘤PI3K产品要么加速审评被取消，要么直接不批准，而Copiktra于2018年获FDA完全批准，用于治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性CLL/SLL成年患者；同时，与诺华的CD20抗体Arzerra相比，Copiktra可以减缓疾病进展或死亡。

Copiktra是由Verasstem公司开发，2020年该公司将其转让给Secura，交易金额高达3.11亿美元。2018年9月26日，石药集团与Verastem签订协议，获得了在中国（包含香港、澳门及台湾）开发和商业化Copiktra的独家产品特许及合作协议。今年3月，度维利塞胶囊在国内获批上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。

2018年的批准还包括对三线治疗滤泡性淋巴癌（FL）的加速批准，但2021年底，Secura撤回了在美国的FL适应症，并决定保留CLL/SLL适应症。

FDA对Copiktra却有其他看法。尽管患者的病情进展有所改善，但根据对III期DUO试验的较长随访，接受Copiktra治疗的CLL/SLL患者似乎比接受Arzerra治疗的CLL/SLL患者寿命略短。经过五年的数据分析，Copiktra组患者平均存活43.9个月，而Arzerra组患者平均存活46.8个月。Arzerra的死亡风险高出6%，但这一差异不具有统计学意义。

实际上，DUO试验纳入了更广泛的人群，包括既往只接受过1次治疗的CLL/SLL患者。当这些患者被算在内时，Copiktra的死亡风险看起来更大。

由于Copiktra已显示出更高的肿瘤缓解率和疾病进展获益，根据简报文件，FDA建议，总生存期的潜在损害是主要的安全问题。

FDA审查员指出，Copiktra组的23例患者（9%）实际上死于副作用，主要是致命感染，而Arzerra组只有5例患者（3%）。此外，31例患者（19.4%）在肿瘤进展前死亡，而Arzerra组为12例（7.6%）。

2018年该药获批时，FDA将Copiktra标记为“毒性大，耐受性差”。事实上，FDA要求其进行5年患者生存分析是出于对致命和严重副作用的担忧，而这在2018年还不清楚。

基于新的数据，FDA表示，重新评估Copiktra的整体效益-风险是有必要的。但是，Secura表示不同意，“FDA已经在2018年以完全批准的形式完成了对Copiktra用于三线CLL/SLL的风险-效益评估，并附上了黑框警告，承认了包括感染在内的许多潜在副作用。”

Secura还表示，FDA在平衡风险的同时，“适当地”将该药的使用限制在第三线，而不是DUO试验中测试的第二线。

至于5年的总体生存数据，Secura指出，57%接受Arzerra治疗患者在进展中转而接受Copiktra治疗，所以最终的结果是令人困惑的。即使长期数据是可用的，也无法说明Copiktra对所指的三线人群的总体生存率有任何“显著变化或损害”。相反，该公司表示，它“证实了长期的安全性与批准时的原始数据一致”。

参考资料：

FDA threatens to clamp down on another PI3K blood cancer drug—this time a full approval（fiercepharma.com）

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